En relación a los diisocianatos, su reactividad es muy alta y su estructura puede ser aromática o alifática, siendo en general más reactivos los aromáticos. Los diisocianatos aromáticos conducen a una separación de fases más eficiente que los alifáticos, debido a que estos últimos presentan mayor compatibilidad química con las cadenas del macrodiol que los aromáticos. Por otro lado, los materiales sintetizados con isocianatos aromáticos exhiben mejores propiedades mecánicas que los obtenidos a partir de los alifáticos. Esta mejora en las propiedades se debe a que los grupos aromáticos forman uniones más fuertes, aumentando la rigidez del polímero. A tales efectos, el diisocianato de tolueno (TDI) y el MDI son los isocianatos más importantes en la industria de los TPUs. Sin embargo, los TPUs basados en isocianatos alifáticos poseen mayor resistencia a la hidrólisis y a la fotodegradación, y además no generan productos de degradación tóxicos para el cuerpo humano como los aromáticos. En formulaciones de TPUs biorreabsorbibles o biodegradables se prefieren los isocianatos alifáticos.

La síntesis de los TPUs se suele llevar a cabo en masa o en solución a través de dos métodos diferentes: método “one-shot” (o de una etapa) y método del prepolímero (o de dos etapas). El primero involucra la síntesis del TPU a partir del macrodiol, el diisocianato y el extensor de cadena. Este método es sencillo, y menos costoso que el método del prepolímero. Sus desventajas se asocian al menor control en el procesamiento, a la obtención de una estructura no bien definida y de mayor cristalinidad, y a productos finales con propiedades mecánicas inferiores al segundo método. En este método de síntesis, la diferencia de reactividad entre los grupos isocianato o la diferencia entre los grupos hidroxilo del macrodiol y del extensor de cadena, pueden afectar la distribución de secuencias de segmentos rígidos o incluso producir una mezcla de homopolímeros del tipo diisocianato-extensor de cadena y diisocianato-macrodiol. Por otro lado, el método del prepolímero consta de dos etapas bien diferenciadas. En la primera etapa (que se denomina Prepolimerización), se hace reaccionar el macrodiol con el diisocianato en exceso, en presencia o no de solvente y/o catalizador. En algunos casos, esta etapa se lleva a cabo en masa, ya que la viscosidad del medio de reacción es relativamente baja. Al final de esta etapa, se obtiene un polímero de baja masa molar (o oligómeros), compuesto de grupos terminales isocianato y diisocianato sin reaccionar. Esta primera etapa permite controlar la masa molar de los oligómeros y el largo de los segmentos flexibles y rígidos, mediante la relación estequiométrica de diisocianato/macrodiol/extensor de cadena. Una relación molar mayor de hidroxilos del macrodiol/extensor de cadena implica un aumento en las masas molares de los oligómeros y una disminución del diisocianato no reaccionado al final de esta etapa. En la segunda etapa (que se denomina Finalización), se adiciona el extensor de cadena, el cual reacciona con: i) el diisocianato remanente, y ii) los oligómeros formados en la primera etapa de reacción. Esta segunda etapa generalmente se lleva a cabo en solución debido a la mayor viscosidad del sistema, causada por el creciente aumento de la masa molar y por las mayores fuerzas de unión del tipo puentes de hidrógeno. Los TPUs obtenidos a partir de este método tienen una estructura más regular que aquellos obtenidos mediante el método “one-shot”, los cuales presentan mayor alternancia de segmentos flexibles y rígidos. Además, se obtienen distribuciones de secuencias de segmentos rígidos más angostas, obteniendo materiales poliméricos con menores tensiones residuales y propiedades mecánicas mejoradas. Los TPUs durante la síntesis presentan algunas dificultades asociadas a posibles heterogeneidades, altos requerimientos para alcanzar relaciones estequiométricas (especialmente cuando se utilizan macrodioles), diferencias en las reactividades de los grupos terminales, modificación en las velocidades de reacción al usar solventes y presencia de reacciones secundarias. Respecto a las heterogeneidades, reportaron que algunos TPUs durante la polimerización generan separación de fases, siendo un parámetro importante la compatibilidad inicial entre los reactivos. En cuanto a las reactividades de los grupos terminales, dependen de la estructura molecular, simetría y simetría inducida por sustitución.